达格列净是如何拿到“好药卡”的 | 第一现场

药事网 2023-03-01

The following article is from 研发客 Author 程龙

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达格列净目前已经覆盖近一千家中国医院，2020年将覆盖医院数将达5700多家，以满足广大糖尿病患者的配药需求。未来达格列净会获批一系列新适应症，预计2020年一季度获批降低心血管死亡或因心力衰竭住院风险适应症，2020年底获批糖尿病肾病适应症，2021年一季度获批心衰适应症。

在此次医保谈判之前，有一种声音来自糖尿病友群体：达格列净（Forxiga）这个药，除了贵点没别的毛病。其实，从2018年11月达格列净进入国家基本药物目录开始，坊间就纷纷猜测，达格列净将在之后的医保谈判中面临大幅度的“杀价”。

在今年11月的医保谈判中，官方率先披露的达格列净砍价视频，让其成为了这次谈判的“明星药”。负责此次谈判的医保专家徐伟在接受央视的采访中表示：“我们要给老百姓争取到最优惠的价格，但是同时也不要触犯到企业的利益底线。”在你来我往的谈判过程中，徐伟更是直接在现场派发了“好药卡”，原价16.29元/片（10mg）的达格列净最终以4.36元/片（10mg）的全球最低价进入国家一类医保目录。

达格列净凭什么能获得“好药卡”呢？

安全性和有效性是慢性病药的硬指标

达格列净先后于2012年与2014年在欧洲和美国上市。2017年3月，达格列净单方成为首个在中国上市的SGLT-2抑制剂（钠-葡萄糖共转运蛋白2）类新型口服降糖药，用于2型糖尿病的治疗。

SGLT-2介导了人体内90%的葡萄糖重吸收。达格列净能选择性和强效地抑制SGLT-2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，通过增加葡萄糖在尿液中的排泄来降低血糖。

糖尿病作为一种慢性病，患者需长期服药。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）指出，SGLT-2抑制剂与其他口服降糖药相比较，其降糖疗效与二甲双胍相当，单独使用不增加低血糖风险。要成为合格的一线降糖药，在考虑降糖效果的同时，安全性是重中之重。

达格列净在亚洲T2DM患者中的单药起始治疗III期研究结果为达格列净的疗效和安全性提供了有力佐证：降低中国人群的HbA1c达1.16%，显著降低中国人群FPG约1.9mmol/L、2hPPG约3.2mmol/L，在中国患者中达标率为52.5%，降低中国人群平均体重约2.33kg。同时有效改善了血压状况，除降低FPG与亚洲人群疗效相当外，其余各项指标改善均优于亚洲人群。安全性方面，达格列净治疗后中国患者低血糖、生殖道/尿道感染等不良事件发生率更低，生殖系统感染发生率仅为0.9%，且大多发生在有反复生殖道感染史人群。此外，显著减少腰围、改善β细胞功能和胰岛素敏感性是达格列净带给中国患者的其他获益。

2019 年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准更新：对于有糖尿病肾病的 2 型糖尿病患者（eGFR≥30ml/min尿白蛋白＞300mg/g ）患者考虑使用一种 SGLT-2 抑制剂，以延缓慢性肾病、心血管事件或两者的发展（A级证据）。

CVD-REAL研究（RWS）纳入了来自6个国家的1,392,254例初次使用SGLT-2抑制剂（含达格列净）或其他降糖药治疗的患者，结果显示以达格列净为主的SGLT-2抑制剂分别使全因死亡风险降低51%、心衰住院风险降低39%。在北欧3国（丹麦、挪威、瑞典）进行的CVDREAL NORDIC亚组研究也证实，与其他口服降糖药相比，使用SGLT-2抑制剂的患者MACE风险（MACE指心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）下降了22%，心血管死亡风险下降47%。

SGLT-2抑制剂作为一种新机制药物，逐渐在真实世界中接受大量患者的检验，必然也会遇到一些安全问题。例如，2015年，美国FDA就曾对卡格列净、达格列净、恩格列净发出警告，警示酮症酸中毒风险和严重泌尿系统感染风险。2018年，FDA发出警告SGLT-2抑制剂会导致生殖器周围区域发生罕见但严重的会阴坏死性筋膜炎。达格列净的临床Ⅱ、Ⅲ期研究纳入超过3.5万例病人，尚无会阴坏死性筋膜炎的案例发生。此外还有两项单独的研究，在纳入17,160患者的达格列净心血管结局转归DECLARE，共发现6例会阴坏死性筋膜炎报道，其中5例来自安慰剂组，1例来自达格列净组。而大型III期随机对照研究DAPA-HF中，共发现1例会阴坏死性筋膜炎报道，来自安慰剂组。另外，被广泛应用的二甲双胍，在中美两国的说明书上均有黑框警告，但其仍旧成为了一线降糖药物。既往对SGLT-2抑制剂的警告中，只有卡格列净在2017年得到了FDA的黑框警告（下肢截肢风险）。

FDA警告是出于合理、安全用药的谨慎性，不可就此否认SGLT-2抑制剂的安全性和市场前景。不良反应及可能的具体危害仍需临床试验进一步确认。

额外获益为达格列净增色

本次谈判进入医保目录的SGLT-2抑制剂有三种，即达格列净、恩格列净、卡格列净。这标志着SGLT-2抑制剂将在我国糖尿病防治工作中扮演重要角色。

2017年，美国临床内分泌医师学会（AACE）联合美国内分泌学院（ACE）共识声明指出，SGLT-2抑制剂可对糖尿病患者的肾脏带来获益。2018年，在第 54 届欧洲糖尿病年会上，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发布了 2 型糖尿病高血糖管理共识。对于合并慢性肾脏病（CKD）的 2 型糖尿病患者，无论是否伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），可以考虑应用已证实降低慢性肾脏病进展风险的 SGLT-2 抑制剂。

DECLARE-TIMI 58研究是一项随机、双盲、全球多中心的研究项目，涵盖了包括中国在内的全球17 160例患者，平均随访时间为5年。该研究以评估降糖药物达格列净对心血管事件影响为主要目的，同时肾脏复合终点也被作为研究的次要终点之一，被严格记录与分析。该研究的肾脏复合终点包括肾小球滤过率（eGFR）下降40%、终末期肾病（ESRD）、肾脏或心血管死亡。

研究结果显示：与安慰剂相比，达格列净新增或恶化的肾病病例减少数量达24%（4.3% vs. 5.6%；HR 0.76 [95% CI：0.67~0.87]，P<0.001）。如果只看eGFR下降40%和终末期肾病及肾脏原因死亡的复合终点，达格列净组延缓肾功能恶化、降低终末期肾病及肾脏原因死亡风险的比率为47%。（3.7% vs. 7.0%；HR 0.53 [95% CI：0.43~0.66]）

在此之前，DERIVE研究显示在CKD3期（平均eGFR 53 ml/min/1.73m2）人群中，每日10 mg达格列净依然能使血糖安全达标。这项研究纳入了来自8个国家的321例合并CKD3期的2型糖尿病患者。结果证实，与安慰剂相比，达格列净组（10 mg/d）在治疗24周后平均HbA1c降幅、平均体重变化、平均FPG和平均收缩压降幅均较对照组显著降低。

今年ESC（欧洲心脏病协会）年会上，ESC和欧洲糖尿病研究协会（EASD）发布了《2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》的第三版。指南介绍，在糖尿病的整体治疗中，要从预防糖尿病心血管事件、改善合并心衰和慢性肾功能不全预后事件的治疗更新入手，强调更加全面、更加安全、更加强化的心血管风险管理。

这次年会上公布的DAPA-HF研究结果表明：在完善的抗心衰治疗（利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂）基础之上，应用达格列净（10 mg/天）治疗能够降低心衰患者的心血管死亡与心衰恶化联合终点的风险高达26%，使全因死亡风险降低了27%，心血管死亡风险降低18%。通过对亚组结果分析，达格列净对于非糖尿病患者合并左室射血分数（LVEF）<40%的慢性心功能不全患者同样有效。

糖尿病的进展在不断影响患者的肾脏功能，当前还没有有效治疗措施来延缓肾功能的恶化。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）提到，我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病。

未来可期

DECLARE-TIMI 58告诉我们，在糖尿病早期应用SGLT2i可带来远期获益。DAPA-HF研究的结果也给出了一个未来可尝试的方向：非糖尿病患者应用亦能降低远期心血管死亡风险。用不了多久，达格列净在糖尿病前期合并动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、代谢综合征的临床研究或许也将会启动。未来达格列净会获批一系列新适应症，预计2020年一季度获批降低心血管死亡或因心力衰竭住院风险适应症，2020年底获批糖尿病肾病适应症，2021年一季度获批心衰适应症。

在医保谈判之前，尽管达格列净的临床价值已获得临床试验验证，但碍于价格因素，实际临床应用比较少。此次低价进医保后，配此药基层医院将会越来越多，老百姓的药物可及性也会增强。SGLT-2抑制剂在中国市场增长快速（增长率360%），达格列净在三个已上市的同类药物中优势明显：唯一同时列入国家医保目录和基药目录；唯一在中国获批联合胰岛素适应症；唯一涵盖更广泛早期人群实现心肾双护。达格列净占据大部分市场份额（超过92.3%），目前已经覆盖近一千家医院，2020年将覆盖医院数将达5700多家，以满足广大糖尿病患者的配药需求。广大内分泌科、心内科和肾科医生都热切期待安达唐造福中国患者。

阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊日前在接受《研发客》的采访中表示：“我非常认同中国市场的巨大潜力，好药进入医保能够规范治疗，造福患者。我们坚持以患者的利益为中心，不设底价。现在的结果总归是好的，关键是鼓励高质量和真正的创新。”

这次谈判视频在社交网络刷屏，也激发了人们对于糖尿病药物的研发和市场销售状况的兴趣。目前，卡格列净和恩格列净的成交价格还未公布，从总体的降价幅度来看，应该也会便宜不少。

真正的好药经得起真实世界的考验，时间会发出真正的“好药卡”。

来源：经授权转载自研发客（ID:DrugRNDer）

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